支气管哮喘
【 疾病名称 】 支气管哮喘
【 英文名称 】 bronchial asthma
【 类  别 】 呼吸科/气流阻塞性疾病/支气管哮喘
【 ICD 号 】 J45.1
【 概  述 】
    在世界卫生组织及美国国家卫生院组织修订的“哮喘的全球防治战略”(2002)中对支气管哮喘的定义为“支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症,此种炎症常伴随引起气道反应性增高,导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状,多在夜间和(或)凌晨发生,此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞,可以自行或通过治疗而逆转”。
【 流行病学 】
    支气管哮喘发病率在世界范围内仍呈增加趋势,据统计,全世界现约有1.55亿人患哮喘。根据2000年全国哮喘会议上海、北京、沈阳及广东等地流行病学资料,我国成人哮喘发病率为0.7%~1.5%,儿童为0.11%~2.03%,亦即全国有1000万~2000万患者,以青壮年和儿童居多。
【 病因 】
    
    1.遗传因素  哮喘是一种具有复杂性状的,具多基因遗传倾向的疾病。其特征为:①外显不全,②遗传异质化,③多基因遗传,④协同作用。这些就导致在一个群体中发现的遗传连锁有关,而在另一个不同的群体中则不能发现。哮喘遗传学协作研究组 (CSGA)研究了3个种族共140个家系,采用360个常染色体上短小串联重复多态性遗传标记进行全基因组扫描。将哮喘候选基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。这些遗传学所鉴定的染色体区域可能含有的哮喘遗传易感基因大致分3类:①决定变态反应性疾病易感的HLA-Ⅱ类分子基因遗传多态性(如6p21-23);②T细胞受体(TcR)高度多样性与特异性IgE(如14q11.2);③决定IgE调节及哮喘特征性气道炎症发生发展的细胞因子基因及药物相关基因。(如11q13,5q31-33)5q31-33区域内含有包括细胞因子簇(IL-3,IL-4, IL-9,IL-13,GM-CSF)、β2肾上腺素能受体、淋巴细胞糖皮质激素受体(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多个与哮喘发病相关的候选基因。这些基因对IgE调节以及对哮喘的炎症发生发展很重要,因此5q31-33又被称为“细胞因子基因簇”。
    上述染色体区域的鉴定无一显示有与一个以上种族人群存在连锁的证据,表明特异性哮喘易感基因只有相对重要性,同时也表明环境因素或调节基因在疾病表达方面,对于不同的种族可能存在差异。同时提示哮喘和特应症具有不同的分子遗传基础。这些遗传学染色体区域很大,平均含>20Mb的DNA和数千个基因。且目前由于标本量的限制,许多结果不能被重复。可见,寻找并鉴定哮喘相关基因还有大量的工作要做。
    2.变应原  哮喘最重要的激发因素可能是吸入变应原。
    (1)室内变应原:屋螨是最常见的,危害最大的室内变应原,是哮喘在世界范围内的重要发病因素。常见的有4种:屋尘螨,粉尘螨,宇尘螨和多毛螨。90%以上螨类存在屋尘中,屋尘螨是持续潮湿气候最主要的螨虫。主要抗原为DerpI和DerpⅡ,主要成分为半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。家中饲养宠物如猫、狗、鸟释放变应原在它们的皮毛、唾液、尿液与粪便等分泌物里。猫是这些动物中最重要的致敏者,其主要变应原成分feldl,存在猫的皮毛及皮脂分泌物中,是引起哮喘急性发作的主要危险因子。蟑螂为亚洲国家常见的室内变应原;与哮喘有关的常见为蟑螂美洲大蠊、德国小蠊、东方小蠊和黑胸大蠊,其中以黑胸大蠊在我国最为常见。真菌亦是存在于室内空气中的变应原之一,特别是在阴暗、潮湿以及通风不良的地方,常见为青霉、曲霉、交链孢霉、分支孢子菌和念珠菌等。其中链格孢霉(Alternaria)已被确认为致哮喘的危险因子。常见的室外变应原:花粉与草粉是最常见的引起哮喘发作的室外变应原。木本植物(树花粉)常引起春季哮喘,而禾本植物的草类和莠草类花粉常引起秋季哮喘。我国东部地区主要为豚草花粉;北部主要为蒿草类。
    (2)职业性变应原:可引起职业性哮喘常见的变应原有谷物粉、面粉、木材、饲料、茶、咖啡豆、家蚕、鸽子、蘑菇、抗生素(青霉素、头孢霉素)异氰酸盐、邻苯二甲酸、松香、活性染料、过硫酸盐、乙二胺等。
    (3)药物及食物添加剂:阿司匹林和一些非皮质激素类抗炎药是药物所致哮喘的主要变应原。水杨酸酯、防腐剂及染色剂等食物添加剂也可引起哮喘急性发作。蜂王浆口服液是我国及东南亚地区国家和地区广泛用来作为健康保健品的食物。目前已证实蜂王浆可引起一些病人哮喘急性发作,是由IgE介导的变态反应。
    3.促发因素
    (1)大气污染:空气污染(SO2、NO)可致支气管收缩、一过性气道反应性增高并能增强对变应原的反应。
    (2)吸烟:香烟烟雾(包括被动吸烟)是户内促发因素的主要来源,是一种重要的哮喘促发因子,特别是对于那些父母抽烟的哮喘儿童,常因吸烟引起哮喘发作。
    (3)呼吸道病毒感染:呼吸道病毒感染与哮喘发作有密切关系。婴儿支气管病毒感染作为哮喘发病的启动病因尤其受到关注。呼吸道感染常见病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒,以及某些肠道病毒。与成人哮喘有关的病毒以鼻病毒和流感病毒为主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒则与儿童哮喘发作关系密切。合胞病毒是出生后第一年的主要病原,在2岁以下的感染性哮喘中占44%,在大儿童哮喘中也有10%以上与其感染有关。有人报道:RSV感染后的近100%的哮喘或毛细支气管炎患者的上皮细胞有IgE附着。因急性RSV感染住院的儿童在10年后,有42%发生哮喘。
    (4)围生期胎儿的环境:妊娠9周的胎儿胸腺已可产生T淋巴细胞,第19~20周,在胎儿各器官中已产生B淋巴细胞,由于在整个妊娠期胎盘主要产生辅助性Ⅱ型T细胞(Th2)细胞因子,因而在肺的微环境中,Th2的反应是占优势的,若母亲已有特异性体质,又在妊娠期接触大量的变应原(如牛奶中的乳球蛋白,鸡蛋中的卵蛋白或螨虫的Derp I等)或受到呼吸道病毒特别是合胞病毒的反复感染,即可能加重其Th2调控的变态反应,以至增加出生后变态反应和哮喘发病的可能性。
    此外,在妊娠晚期体内摄入多价不饱和脂肪酸的数量,将影响前列腺素E的生成,对Th2细胞调控的变态反应可能有关。母亲在妊娠期间吸烟肯定会影响胎儿的肺功能及日后发生喘鸣的易感性。
    (5)其他:剧烈运动、气候转变及多种非特异性刺激如:吸入冷空气、蒸馏水雾滴等。此外,精神因素亦可诱发哮喘。
【 发病机制 】
    哮喘的发病机制较复杂(图1)。
    某些环境因素作用遗传易感个体,通过T细胞调控的免疫介质释放机制(细胞因子,炎症介质)作用于气道产生炎症及气道高反应性;同时气道结构细胞特别是气道上皮细胞与上皮下基质及免疫细胞的相互作用以及气道神经调节的异常均加重了气道高反应性,也直接或间接加重了气道炎症,在环境因素的进一步作用下,使炎症加重,气道平滑肌收缩,而出现症状性哮喘。
    1.免疫学机制  免疫系统在功能上可分为抗体介导和细胞介导的免疫过程,均参与炎症的发展。B淋巴细胞产生和分泌特异性抗体,而T淋巴细胞,除了控制B细胞的功能外,还可通过分泌细胞因子发挥炎症前效应。免疫反应一个关键步骤是T细胞被抗原激活,这一过程需经抗原提呈细胞如树突状细胞、巨噬细胞等的抗原传递作用实现。
    (1)Th1/Th2机制:最近几年,对T辅助细胞功能的认识取得重大进展。研究认为:诸如哮喘一类变态反应是由Th2细胞驱导的,对无害抗原或变应原的一种高反应。CD4 T辅助细胞按其功能分为两群:Th1和Th2。Th1和Th2均分泌白介素-3(IL-3)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)以及肿瘤坏死因子(TNF)。Th1主要合成释放干扰素(IFN)、白介素-2(IL-2),调节免疫抗感染的功能;Th2则主要生成IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等,主要调控变态反应。IFN-r及IL-4分别为Th1和Th2特征性细胞因子。IL-4是Th2细胞选择性发育及扩增的必需细胞因子。B细胞合成分泌特异性IgE依赖于IL-4的存在。IL-4及IL-4受体α链的表达,是抗原激发导致嗜酸性粒细胞聚集、黏液过度分泌及气道高反应性等哮喘特征性气道炎症的基础。IL-13是与IL-4密切关联的细胞因子,亦能与IL-4受体α链结合,诱发哮喘急性发作。研究提示:抗原促发急性哮喘发作的细胞因子机制可能主要通过经IL-4受体α链介导的信号传导通路起效应的。
    如上所述,作为调节免疫抗感染功能的Th1细胞与调控变态反应功能的Th2细胞在体内呈现一种相互约束,相互消长的平衡状态(图2)。
    IFN-α,IL-12可促使活化的Th0细胞向Th1方向发育,而IL-4则促使其向Th2方向发育。在Th1占优势的疾病如多发性硬化症,I型糖尿病患者中,其哮喘发病率较低;动物实验表明,感染结核分枝杆菌后,由变应原激发的I型变态反应受到抑制,这是因为结核分枝杆菌可活化Th1功能。新生儿或出生2个月婴儿接种卡介苗,可使Th1细胞因子分泌活性增强,其可能机制是,在妊娠早期的胎儿其单个核细胞和巨噬细胞表面的CDl4是细菌脂多糖(内毒素)的高亲和力受体,它在启动非特异性的先天细菌感染免疫反应中是一个关键因子,而卡介苗中的主要活性成分之一为脂多糖。尽管胎儿处于Th2占优势的环境,但细菌非特异性的免疫刺激可激活CDl4,提高Th1功能。
    在Th2细胞的调控下,可通过分泌的IL-4调控B淋巴细胞生成特异IgE,后者进一步结合到存在肥大细胞、嗜酸性粒细胞上的特异性受体,使之呈现致敏状态,一旦再暴露于同种抗原,抗原与细胞表面特异性IgE交联从而导致炎性介质释放的链式反应。组胺、白三烯类物质包括LTB4,LTC4,LTD4及LTE4等是早期及迟发相反应的主要炎性介质。这些介质可引起气道血管通透性增加,黏膜水肿,平滑肌痉挛及黏液分泌亢进。这种反应是即刻产生的,这就是“T细胞调控,IgE依赖”机制。最近研究表明,IgE还可介导抗原提呈,使Th0细胞向Th2方向发展。
    Th2细胞还可通过释放的多种细胞因子(IL-4,IL-13,IL-3,IL-5等)直接引起各种炎症细胞的聚集及激活,以这种方式直接促发炎症反应­——迟发型变态反应。嗜酸性粒细胞聚集活化分泌主碱基蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白以及嗜中性粒细胞分泌的蛋白水解酶均可进一步加重炎症过程(T细胞调控,非IgE依赖机制)。
    (2)树突状细胞:树突状细胞是肺内主要的抗原递呈细胞。研究表明:这些树突状细胞启动了呼吸道Th2细胞的发育。由血循环中来的树突状细胞在气道黏膜内形成一个网络,摄取并处理吸入抗原,继而移行到局部淋巴结,把处理过的抗原传递给CD4 T细胞。呼吸道树突状细胞,或称之为DC2细胞,是在表型上未成熟的树突状细胞,这种细胞表达低水平的表面MHCⅡ类抗原,产生IL-10,但仅生成极小量IL-12;此种局部细胞因子内环境,使CD4 T细胞偏向Th2方向发育。相反,外周淋巴器官的树突状细胞,是成熟的树突状细胞,能表达高水平的MHCⅡ类抗原并产生IL-12,诱导Th1方向的分化。如果CD4 T细胞被抗原激活是在存在IL-12的环境下,细胞将向Th1群体分化;而在IL-4的环境下则向Th2方向发展。研究还发现:黏膜DC2细胞,能以一种非IL-4依赖方式,刺激Th2细胞分化。提示某些所谓内源性哮喘可能是通过此途径致病的。
    (3)GATA-3和C-Maf:GATA-3是一种T细胞发育、Th2分化以及Th1/Th2平衡的关键调节因子。GATA-3属GATA转录因子家族,它能结合到WGATAR(W=A/T,R=A/G)DNA序列;IL-5启动子中存在这样一个GATA结合位点。在非Th2环境内,单一的GATA-3便足以激活IL-5启动子,诱导IL-5基因的转录。非活化态的CD4 T细胞表达低水平的GATA-3 mRNA,当细胞向Th2分化时,GATA-3表达显著上调;而当细胞朝向Th1方向发展时,GATA-3表达则显著被下调。发育中的Th1如过度表达GATA-3能导致IL-12受体β2亚单位表达受阻,并同时使IFN产生障碍。研究证实:GATA-3控制Th2活性通过诱导Th2细胞因子基因表达,并且诱导Th细胞偏向Th2功能分化,在哮喘患者气道中呈现显著的GATA-3表达增加,且此种表达增加是与IL-5表达及气道高反应性显著相关的。抑制GATA-3可导致局部及全身Th2反应迟钝,局部炎症反应(嗜酸性粒细胞聚集、黏液过度分泌)减轻,以及IgE生成显著减少。
    转录因子C-Maf被定义为Th2特异因子;具有IL-4启动子的转录激活作用。C-Maf阴性小鼠,IL-4生成受阻,但IL-5、IL-13表达正常,因而仍能产生正常水平IgE。此外,另一些转录因子:NF-KB、NF-AT、c/EBPB和AP-1对于Th2基因表达亦是十分重要的。
    2.炎症细胞黏附机制  由于细胞因子激活毛细血管(静脉端)内皮微结构,也包括气道上皮,导致黏附分子活性增加,包括有E-选择素家族中的内皮-白细胞黏附分子-1,球蛋白超级家族中的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等,促进了各种白细胞在毛细血管壁的聚集、附壁及迁徙,导致炎症细胞在气道内聚集。
    3.气道上皮与基质相互作用的机制  在哮喘的气道,可见支气管上皮细胞高度异常;结构上的改变包括柱状上皮细胞从它们附着的基底部分离,功能上的改变包括前炎因子、生长因子以及系列炎性介质生成酶的表达增加。在损伤的上皮结构下方,有上皮下成纤维细胞的增生,以及由此引起间质胶原沉积增厚及上皮下基底膜密度的增强。哮喘气道上皮此种特征性病理改变,可能是与调节上皮损伤修复的主要生长因子——表皮生长因子(EGF)受体受损,继而由此介导了上皮非正常修复有关。表皮生长因子受体的表达异常可能引起生长因子群之间的平衡改变,如促进表皮生长的EGF生成减少而使转移生长因子(TGF)表达增高,后者可促进基质成纤维细胞与平滑肌细胞增殖。此外一些参与气道收缩及重塑的重要因子如内皮素-1,还具有促进炎症因子表达的效应,使上皮修复持续活跃并趋向一种非正常愈合的过程,在Th2细胞因子局部内环境的协同作用下,上皮间充质营养单位之间的交流发生改变,上皮下成纤维细胞被活化使过量基质沉积,不仅如此,活化的上皮细胞与上皮下成纤维细胞还可生成释放大量的炎性介质,导致气道重塑,并向全气道扩展。由此推测,保护气道黏膜,恢复正常上皮细胞表型,可能在未来哮喘治疗中占有重要地位。
    4.气道的神经调节机制  哮喘病人的气道对外界刺激的反应阈降低,过去认为:副交感神经系统的兴奋性增高与气道高反应性有关。进一步研究证实,气道的神经调节除了经典的胆碱能和肾上腺能神经系统外,还存在着非胆碱能、非肾上腺能神经系统。这些神经末梢可释放一些神经肽类,其中P物质、神经激肽A、神经激肽B、降钙素基因相关肽等可引起支气管平滑肌收缩、黏液分泌过度、血管通透性增强;另一些介质包括血管活性肠肽(VIP)及化亚氮(NO)可使支气管平滑肌舒张。此中NO的作用日益受到重视,在正常情况下主要产生构建型NO(cNO)。在哮喘发病过程中,细胞因子刺激气道上皮细胞产生的诱导型NO(iNO),则可使血管扩张,加重炎症过程。
    5.病理  广泛的气道狭窄是产生哮喘临床症状最重要的基础。气道狭窄的机制包括:支气管平滑肌收缩,黏膜水肿,慢性黏液栓形成,气道重塑及肺实质弹性支持的丢失。
    哮喘发病早期或急性发作时产生的气道狭窄,多为气道平滑肌收缩和黏膜水肿,此时很少发现器质性改变,气道狭窄有较大的可逆性;随着病情持续、黏膜水肿进一步发展,且由于炎性细胞特别是嗜酸性粒细胞聚集,黏液分泌亢进,可出现慢性黏液栓形成,此时临床症状持续且缓解不完全。若哮喘反复发作,即可进入气道不可逆阶段,主要表现为支气管平滑肌肥大,气道上皮细胞下的纤维化及气道重塑,及周围肺组织对气道的支持作用消失,此时即使用大剂量皮质激素,效果仍较差。
【 临床表现 】
     1.症状  哮喘表现为发作性咳嗽、胸闷及呼吸困难。部分患者咳痰,多于发作趋于缓解时痰多,如无合并感染,常为白黏痰,质韧,有时呈米粒状或黏液柱状。发作时的严重程度和持续时间个体差异很大,轻者仅有胸部紧迫感,持续数分钟,重者极度呼吸困难,持续数周或更长时间。症状的特点是可逆性,即经治疗后可在较短时间内缓解,部分自然缓解,当然,少部分不缓解而呈持续状态。发作常有一定的诱发因素,不少患者发作有明显的生物规律,每天凌晨2~6时发作或加重,一般好发于春夏交接时或冬天,部分女性(约20%)在月经前或期间哮喘发作或加重。要注意非典型哮喘病人。有的病人常以发作性咳嗽作为惟一的症状,临床上常易误诊为支气管炎;有的青少年病人则以运动时出现胸闷,气紧为惟一的临床表现。
    2.体征  体征是呼气哮鸣音,与呼吸困难同时出现和消失,一般来说,哮鸣音越高、细,出现于呼气末期,哮喘症状越严重。发作期可有肺过度充气和体征如桶状胸,叩诊过清音,呼吸音减弱等,呼吸辅助肌和胸锁乳突肌收缩增强,严重时可有发绀,呼气相颈静脉怒张、奇脉等,部分危重病人,气流严重受限,喘鸣音消失,呈现“沉默肺”。
【 并发症 】
    并发细菌感染,严重哮喘可致肺水肿
【 实验室检查 】
    1.抗原皮内试验  变应原皮肤试验能反映人体的特应性体质,70%以上的哮喘患者呈阳性反应。
    2.痰液检查  常有较多的嗜酸性粒细胞,可发现Curschman螺旋体(黏液管型)。
    3.血嗜酸性粒细胞计数  哮喘患者可增高,有助于与慢性支气管炎等疾病鉴别。
    4.血清免疫球蛋白E(IgE)测定  约有50%成年哮喘和80%以上儿童哮喘患者增高,特异性IgE(针对某种变应原)的增高则更有意义。
【 其他辅助检查 】
    1.支气管激发试验  采用特异性或非特异性刺激(表1),观察气道的反应的程度,以判明气道反应性高低的方法。通常以组胺醋甲胆碱吸入试验最常用和敏感性最高。吸入组胺累积剂量≤7.8µmol或醋甲胆碱浓度≤8mg肺通气功能(FEV1)下降>20%者为气道高反应性,是支持支气管哮喘的有力证据,一般适用于通气功能在正常预计值的60%或以上的患者。
    2.支气管扩张药  吸入试验和两周强化平喘治疗(包括糖皮质激素的使用)前后肺通气功能比较:对已存在气道阻塞、通气功能在正常预计值的60%以下者,测定吸入沙丁胺醇气雾剂0.2mg,15min或强化平喘治疗后(如口服泼尼松20~40mg/d,2周)的肺通气功能(FEV1)的变化,改善>15%者,结合临床可以确诊。
    3.最大呼气流量呼气峰流速(PEF)波动率测定  用微型峰流速仪监测。于清晨起床及下午(黄昏)各测定PEF,若两数值之差与其之和的均值相比>20%者可诊断为哮喘,这对哮喘的生物规律研究尤为重要,亦有助于疗效判断。但在非发作期哮喘患者可出现阴性的结果。
【 诊断 】
    对典型病状和体征,可作出临床诊断,对不典型病例,应作下列检查,结合治疗后的反应可以确诊。
    1.支气管激发试验  采用特异性或非特异性刺激(表1),观察气道的反应的程度,以判明气道反应性高低的方法。通常以组胺醋甲胆碱吸入试验最常用和敏感性最高。吸入组胺累积剂量≤7.8 µmol或醋甲胆碱浓度≤8mg肺通气功能(FEV1)下降>20%者为气道高反应性,是支持支气管哮喘的有力证据,一般适用于通气功能在正常预计值的60%或以上的患者。
    2.支气管扩张药  吸入试验和两周强化平喘治疗(包括糖皮质激素的使用)前后肺通气功能比较:对已存在气道阻塞、通气功能在正常预计值的60%以下者,测定吸入沙丁胺醇气雾剂0.2mg,15min或强化平喘治疗后(如口服泼尼松20~40mg/d,2周)的肺通气功能(FEV1)的变化,改善>15%者,结合临床可以确诊。
    3.呼气峰流速(PEF)波动率测定  用微型峰流速仪监测。于清晨起床及下午(黄昏)各测定PEF,若两数值之差与其之和的均值相比>20%者可诊断为哮喘,这对哮喘的生物规律研究尤为重要,亦有助于疗效判断。但在非发作期哮喘患者可出现阴性的结果。
    4.其他检查
    (1)变应原皮肤试验能反映人体的特应性体质,70%以上的哮喘患者呈阳性反应。
    (2)痰液检查:常有较多的嗜酸性粒细胞,可发现Curschman螺旋体(黏液管型)。
    (3)血嗜酸性粒细胞计数:哮喘患者可增高,有助于与慢性支气管炎等疾病鉴别。
    (4)血清免疫球蛋白E(IgE)测定:约有50%成年哮喘和80%以上儿童哮喘患者增高,特异性IgE(针对某种变应原)的增高则更有意义。
    5.咳嗽变异型哮喘  临床较常见,目前尚无统一的诊断标准,一般来说,需符合以下标准:①咳嗽2个月以上,多呈发作性,以夜间或凌晨多见;②胸肺无阳性体征,放射检查无异常;③支气管激发试验呈阳性或昼夜呼气峰流速值波动率>20%;④平喘治疗(如用泼尼松)2周,咳嗽症状显著缓解。
    6.哮喘严重程度分级  哮喘可分为急性发作期,非急性发作期和缓解期,参考联合国世界卫生组织及美国国家卫生院《哮喘全球防治创议》(GINA 1995),中华医学会呼吸学会制订了《支气管哮喘防治指南》(1997)。在非急性发作期患者虽无急性发作,但在相当长时间内有不同频度和(或)不同程度地出现症状,根据其临床表现,肺功能及控制症状所需的药物的综合评价分为间歇(症状),轻、中及重度4组(表2)。
    哮喘急性发作是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生,常有呼吸困难,以呼气峰流速降低为其特征,常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致,其程度轻重不一,病情加重,可在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内即危及生命,故应对病情作出正确评价,以便及时处理,可分为轻度,中度,重度和危重4组(表3)。
    缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失,肺功能恢复到急性发作前的水平,并维持4周以上者。
【 鉴别诊断 】
    哮喘患者不一定表现有喘鸣的体征,反之,有喘鸣及呼吸困难,未必诊为哮喘,需与以下疾病作鉴别。
    1.心源性哮喘  左心功能不全常出现夜间发作性呼吸困难,伴有呼气性喘鸣时症状酷似支气管哮喘。此类病人常有明显心脏病史和体征,多呈端坐呼吸,可有双肺底弥漫性细湿啰音等体征,鉴别有困难时,可吸入选择性β2受体兴奋药作诊断性治疗。
    2.自发性气胸  慢性阻塞性肺疾病基础上出现的气胸气胸体征常不明显,而表现为突发性呼吸困难。部分患者出现呼气性哮鸣(尤其是气胸对侧),临床上容易与哮喘混淆,要提高警惕性,有可疑者及早作X线检查以明确诊断。
    3.大气道阻塞性疾患  肿瘤、异物、炎症和先天性异常等均可引起喉、声门、气管或主支气管(腔内或外压性)阻塞,引起呼吸困难和喘鸣音。但这种喘鸣音常在某一部分特别明显,多为以吸气相为主的双相性喘鸣音,常伴双肺底支气管呼吸音异常增粗。喉部检查,X线气管额面断层摄片及纤维支气管检查可以明确诊断。
    4.外源性过敏性肺泡炎  此病可出现典型的哮喘表现,但这些病人常有变应原(枯草、鸽粪等)接触史,X线胸片可见弥漫性肺间质病变呈斑片状浸润,血嗜酸性粒细胞显著增高,有助于鉴别。
    5.急、慢性支气管炎  此类病人可出现喘鸣音和呼吸困难,而哮喘患者亦可以无喘鸣音而仅有发作性干咳。临床上有时难以鉴别。但支气管炎患者的症状没有发作性的特点。慢性支气管炎有长期慢性咳嗽,支气管炎咳痰一般较多,支气管扩张剂吸入试验或昼夜PEF波动率测定有助于鉴别。
    6.变态反应性支气管肺曲菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis ABPA)  常以反复哮喘发作为特征,伴咳嗽,咳痰,痰多为黏液脓性,有时伴血丝,可分离出棕黄色痰栓,常有低热,肺部可闻哮鸣音或干啰音,X线检查可见浸润性阴影,段性肺不张,牙膏征或指套征(支气管黏液栓塞),周围血嗜酸性粒细胞明显增高,曲菌变应原皮肤点刺可出现双相皮肤反应(即刻及迟发型),血清IgE水平通常比正常人高2倍以上。
    7.胃食管反流(GER)鼻后滴漏综合征(PNDS)  食管贲门弛缓症,贲门痉挛等疾病中,常出现胃或十二指肠内容物通过食管下端括约肌反流入食管的现象,反流物多呈酸性。只要有少量被吸入气管,即可刺激上气道感受器通过迷走神经反射性地引起支气管痉挛,而出现咳嗽和喘鸣,有报道认为在严重哮喘病人,其GER的发生率可接近50%,说明GER至少是使哮喘病人不断发作,症状难于控制的重要诱因,对GER进行针对性治疗,可明显改善哮喘症状。
    鼻后滴漏综合征(PNDS),常见于慢性鼻窦炎,其分泌物常在患者平卧时通过后鼻道进入气管,可引起类似哮喘的咳嗽和喘鸣症状,同时也是部分哮喘患者反复发作及疗效不佳的重要因素。
【 治疗 】
    主要包括:抗气道炎症的药物、支气管扩张药和特异免疫治疗。抗炎药物能抑制及预防气道炎症的发展,降低气道高反应性;支气管扩张药可缓解气道阻塞的症状。目前认为,单用支气管扩张药作对症治疗,特别对中重度哮喘患者病人是不利的。由于支气管舒张,更多变应原进入气道,若不同时给予抗炎药物进行有效的抗炎,气道炎症会不断加重,这是长期单纯使用气道解痉药物可不断加重病情的重要原因。再者中重度哮喘患者已出现不同程度的气道重塑,其气道高反应性不仅与炎症有关,而且和管壁增厚,平滑肌增殖导致管腔狭窄有关,此时必须同时应用抗炎和解痉治疗,才能有效控制病情。
    1.抗炎药物 包括:糖皮质激素,白三烯受体拮抗药,以及色甘酸(等。
    (1)糖皮质激素:
    ①抗炎机制:糖皮质激素是当前防治哮喘最有效的抗炎药物,几乎可以抑制哮喘气道炎症过程中的每一个环节,包括:A.抑制炎症细胞在气道黏膜的迁移聚集;B.抑制炎症细胞的活化和炎症介质的释放;C.抑制转录因子的活化和细胞因子的生成;D.减少微血管渗漏;E.提高气道平滑肌β2受体的反应性。糖皮质激素的吸入疗法已成为支气管哮喘抗感染治疗中最主要的方法,目前临床上使用较广泛的吸入糖皮质激素有氟尼缩松(flunisolide),曲安奈德(triamcinolone acetonide TAA),布地奈德(budesonide BUD),倍氯米松(二丙酸倍氯米松),丙酸氟替卡松(fluticasone diproprionate FP)和莫米松(糠酸莫米松)。在国内常用的是BUD,BDP和FP。由于在皮质醇的C16α,C17α部位引入亲脂性基因,增加了药物在气道局部的沉积及与糖皮质激素受体的亲和力,同时,减慢药物从肺脂质间隙中的释放,延长其在局部抗炎作用的时间。
    ②应用方法(每周减5~10mg),对于必须长期口服糖皮质激素才能控制症状者,建议泼尼松(龙)用量控制在≤10mg/d。
    对于少数口服糖皮质激素仍有反复发作或激素依赖型患者,由于症状控制差,可以考虑试用缓释糖皮质激素肌注,如曲安奈德(丙去炎松)40mg或丙酸倍他米松7mg缓释剂,每个月1次,待症状得以控制,再用糖皮质激素吸入维持。由于此种缓释剂对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制较强,并有明显的致骨质疏松的作用,如果采用长期每月注射1次的方法,尽管可有效控制哮喘症状,但带来的危害(月经失调、骨质疏松以致出现骨折,高血压病,肾上腺皮质功能减退,生长缓慢)是极大的,因而一般不超过2次注射,儿童更不应使用。
    (2)白三烯拮抗药:
    ①作用机制:白三烯是花生四烯酸经5脂加酶途径形成,是由哮喘炎症细胞(嗜酸性细胞,肥大细胞,巨噬细胞,淋巴细胞等)产生的,它们可在多个途径加重哮喘的发病,如使支气管平滑肌收缩(较组胺强1000倍),增加血管通透性,增加炎症细胞聚集,浸润及活化,增加气道黏液生成,降低纤毛运动能力等。因而是最重要的炎性介质,抗白三烯的药物有2种作用途径:A.抑制白三烯合成,如5-脂加酶(5-LOX)抑制剂齐留通(zileuton);B.白三烯受体抑制药,如扎鲁斯特zafirlukast(商品名安可来accolate)和孟鲁司特montelukast(商品名顺尔宁singulair)。
    目前常用的是白三烯受体抑制药,能竞争性地与白三烯受体结合,从而抑制白三烯,特别是LTD-4的炎性作用,有效性防止因抗原、冷空气吸入及运动等诱发的气道痉挛,亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞减少,同时可减轻气道平滑肌收缩,降低气道高反应性。因此具有抗炎及平喘的双重作用,当然其抗炎作用较糖皮质激素弱,该药物在以下三种情况使用有其优越性:A.对阿司匹林哮喘患者或伴有过敏性鼻炎的哮喘患者;B.激素抵抗型哮喘或拒绝使用激素的哮喘病人;C.严重哮喘时加用抗白三烯药物以控制症状或减少激素的需要量。
    ②用法:目前国内常用的白三烯受体抑制药为安可来(accolate)20mg,2次/d,及顺尔宁(singulair成人l0mg,1次/d,儿童5mg,1次/d)。
    (3)色甘酸:该药除了作为肥大细胞膜稳定剂外,还具有抑制炎症细胞活化,降低气道高反应性的作用,在抗原支气管激发试验前给药,可以同时抑制支气管痉挛的速发反应和迟发反应,该药对儿童的效果较好,副作用少,其气道抗炎作用不及吸入性糖皮质激素,剂型为定量雾化剂(5mg/揿)5~10mg,3~4次/d。
    2.支气管扩张
    (1)β2受体激动药:是目前最为常用的支气管解痉药。
    ①作用机制:常用的药物有沙丁胺醇(salbutamol舒喘灵)、特布他林(turbutaline博利康尼)、非诺特罗(fenoterol酚丙喘宁)、丙卡特罗(procaterol美喘清)等,能选择性的与β2受体结合,从而引起气道平滑肌松弛而舒张支气管,部分β2受体激动药还能促进黏液分泌与纤毛清除功能。常见的不良反应主要是激动β1受体所引起的肌肉震颤、心悸等,过量可致心律失常。选择性较强的β2受体激动药可减少这些副作用。肾上腺素异丙肾上腺素等因对β2受体激动药选择性较弱,副作用较多,临床上应用较少。新一代的β2受体激动药沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)通过延长侧链,与受体结合的时间更长,作用持续时间长达12h,适用于治疗夜间哮喘,且均有一定的抗炎作用,可抑制速发和迟发性的哮喘反应,与皮质激素合用时,由于能使皮质激素受体予激活,皮质激素又能增强β2受体活性,因而在抗炎及解痉方面均有协同作用。沙美特罗对β2受体的选择性更高(较沙丁胺醇高近80倍),因此对心血管系统的副作用较少,但起效时间稍慢(约15min),福莫特罗不仅选择性高,而且起效较快(2min)。
    根据其起效时间,维持时间及剂型,β2受体激动药可分为4类(Politiek法,见图3):
    ②使用方法:β2受体激动药可通过口服、肌内、静脉、吸入等途径给药,其中以吸入最为常用,因其作用直接,起效迅速,所需药物剂量、副作用少。吸入方式包括气雾吸入、干粉吸入和雾化吸入。气雾吸入常通过定量气雾装置(MDI)给药,加用储雾罐(spacer)可提高吸入的效果;干粉吸入亦需特殊装置(如diskhaler、turbuhaler、spirohaler等),吸入方法较易掌握,但需一定吸入气流(>40L/min);雾化吸入需要射流雾化装置,病人只需平静呼吸吸入药物即可,方法简便,疗效确切,常用于重症患者或配合吸入欠佳(如老人、儿童等)的患者。值得一提的是吸入给药必须注意患者的吸入方法是否正确,不正确的吸入方法将使药物的疗效大打折扣。
    β2受体激动药的吸入目前主张按需应用,特别是轻中度患者。即出现症状时对症处理,无症状时的长期定期吸入没有必要,且可能降低β2受体的敏感性。
    短效β2受体激动药口服治疗目前应用较少,但长效的β2受体激动药(如控释型的沙丁胺醇)( 沙丁胺醇)、丙卡特罗(美全清、meptin)等,因其作用时间较长(可12h,班布特罗(bambeterol)可24h。尤其适用于需延长作用时间的患者,如夜间哮喘。但口服β2受体激动药需注意种族差异,按西方的常规剂量(沙丁胺醇,8mg,1次/12h)治疗,中国哮喘病人发生心悸、手颤等副反应的发生率明显增加(约占1/3),因此推荐的用量约为国外的三分之二。
    (2)茶碱类药物:
    ①作用机制:此类药物是一种目前使用较为广泛的经典药物,近年的研究表明:茶碱治疗哮喘的作用主要是通过抑制磷酸二酯酶的活性,减少环-磷酸腺苷及环-磷酸鸟苷的分解而达到治疗哮喘的作用,还具有拮抗腺苷受体,降低细胞内钙离子的浓度,抑制肥大细胞释放炎性介质和拮抗炎性介质,直接刺激内源性儿茶酚胺的释放等作用,因此,茶碱既有解痉作用,又有抗炎作用,同时还具有免疫调节和对呼吸肌调节等作用。
    ②使用方法:对茶碱在哮喘中的治疗价值在西方特别是欧洲一直有争议,这是基于教科书中强调的血药浓度必须达到10~20mg/L才有“肯定的支气管舒张”效果,而该浓度已接近中毒浓度。但近年国内研究表明,茶碱在较低血浆浓度(6~l0mg/L)时已有不同程度的支气管舒张作用,对改善生活质量有帮助亦有一定的抗气道炎症和免疫调节的作用。
    值得临床医生注意的是,茶碱的药代动力学存在明显的种族差异,与西方人相比,中国人对茶碱有较低的清除率及较长的半衰期,因此用药剂量应相应降低。西方国家成人常规口服茶碱剂量为600~1600mg/d,我国哮喘患者即使口服600mg/d,亦有12%患者血浆茶碱浓度>20mg/L。因此,我国成人哮喘患者的推荐剂量为400~600mg/d,最好应用控释制剂。茶碱在不同种族的药代动力学有明显差异(表4)。因而,我国小儿茶碱的推荐剂量亦明显低于美国儿童(表5)。
    茶碱的药代动力学非常复杂,多种因素影响茶碱的吸收和代谢过程。降低体内茶碱清除率的因素:肝肾功能不全、甲状腺功能亢进、缺性疾病、新生儿、老年人、肥胖者、茶碱与大环内酯类抗生素,喹诺酮类、西咪替丁别嘌醇(别嘌呤醇)等药物合用时以及高脂饮食;增加体内茶碱清除率的因素:茶碱巴比妥类、苯妥英
【 预后 】
    哮喘的死亡率约为2/100000,死亡率的高低与患者的社会经济状况、医疗保障条件及既往病史有关。
【 预防 】
    哮喘的预防应包括:①消除或避免产生变态反应和哮喘的各种因素;②早期诊断,及早治疗;③积极控制气道炎症及症状,防止病情恶化,避免并发症的发生。
    1.预防哮喘的发生——一级预防  如上所述,大多数患者(尤其是儿童)的哮喘属变应性哮喘。胎儿的免疫反应是以Th2为优势的反应,在妊娠后期,某些因素如母体过多接触变应原,病毒感染等均可加强Th2反应,加重Th1/Th2的失衡,若母亲为变应性体质者则更加明显,因而尽可能避免。此外,已有充分证据支持母亲吸烟可增加出生后婴幼儿出现喘鸣及哮喘的几率,而出生后进行4~6个月的母乳饲养,可使婴儿变应性疾病的发生率降低,妊娠期母亲应避免吸烟,这些均是预防哮喘发生的重要环节,有关母体饮食对胎儿的影响,则仍需更多的观察。
    2.避免变应原及激发因素——二级预防
    (1)避免变应原:特别对于有特异性体质的患者,消除或尽可能避免接触诱发哮喘的因素。如屋尘螨、花粉、动物皮毛,可引起过敏的食物、药物等,对职业性哮喘患者,应脱离该职业环境。
    如前所述,呼吸道病毒是否哮喘的变应原尚有争论,但与哮喘的发生发展有密切的关系,特别是呼吸道合胞病毒于儿童,鼻病毒于成人,避免呼吸道病毒感染亦是重要的预防哮喘措施。
    (2)防治变应性鼻炎变应性鼻炎与哮喘的关系很密切,有人对单纯变应性鼻炎患者进行了近20年随访,发现其中近17%发展为哮喘,远远高于对照组(5%);研究亦表明,有20%~25%单纯性变应性鼻炎患者存在气道高反应性(组胺或氨甲胆碱激发),因而认为这部分患者可能属于“亚临床型哮喘”。哮喘合并有变应性鼻炎的患者约占28%~50%。近期资料表明,对此类病人在气管吸入糖皮质激素治疗的基础上,若能积极控制鼻炎(如口服非镇静H1受体阻滞剂,鼻腔吸入糖皮质激素)能明显减少哮喘发作的频率及减轻其症状,因而积极治疗变应性鼻炎对预防哮喘的发生及减少其发作均是有价值的。
    3.早期诊治、控制症状,防止病情发展——三级预防
    (1)早期诊断,及早治疗:对于症状不明显或不典型的患者(如表现为单纯咳嗽,发作性胸闷或运动后气促胸闷等)应及早作出诊断。研究表明对于确诊的支气管哮喘患者,越早使用气道抗感染治疗(吸入糖皮质激素)对其日后肺功能的损害(包括肺功能的恢复及儿童随年龄肺功能的增长)越小,因而对绝大多数患者(除了少数处于“间歇”期外),一经确诊,就要进行抗感染治疗。随着特异性免疫治疗的规范化,它可能成为变应性哮喘患者三级预防的一个有效措施。
    (2)做好哮喘患者的教育管理工作:哮喘是一个慢性病,目前尚无根治的方法,但采取有效的防治措施,完全可以促使患者正常生活、工作、学习。加强患者的教育及管理,十分重要。其一,教育患者使其了解哮喘的本质,诱因,发作的信号,用药的种类及方法,特别要强调长期抗炎的预防性治疗。其二,教育患者学会采用微型峰流速仪来监测自己的病情,以便在病情变化时及时用药。
    我国在贯彻全球哮喘防治战略方面取得了较好的经验,特别是建立了“哮喘之家”,“哮喘俱乐部”,加强了医患合作,使哮喘的发作频率,急诊率及住院率,医疗费用均明显降低,今后要进一步在全国推广。
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